Ultima di sette figli di una famiglia di contadini in Georgia, già in giovane età comincia a fare teatro e nel 1976 va a Pittsburgh, dove segue corsi di recitazione. Dal 1980 al 1982 vive e lavora a New York per poi spostarsi a Hollywood. Nel 1982 Holly conseguì un master alla scuola di recitazione di Yale, dove fu compagna di stanza di Frances McDormand. Nel 1984 reciterà in Blood Simple – Sangue facile primo film diretto dai fratelli Ethan e Joel Coen. L’anno successivo va a vivere in una casa nel Bronx, che condivide con Frances McDormand, Joel ed Ethan Coen (il primo appena diventato marito della McDormand) e con Sam Raimi. Successivamente reciterà in altri due film diretti dai Fratelli Coen, Arizona Junior e più tardi in Fratello, dove sei?. Il suo più grande successo lo festeggia nel 1993, quando recita in Lezioni di piano di Jane Campion, che le frutta numerosi premi, tra cui un Oscar alla migliore attrice, un BAFTA e un Golden Globe. Ha ricevuto altre nomination all’Oscar: nel 1987 per Dentro la notizia, di James L. Brooks, nel 1993, insieme alla nomina come migliore attrice protagonista ottiene anche quella come migliore attrice non protagonista per Il socio, di Sidney Pollack, e nel 2003 nella medesima categoria per Thirteen – 13 anni, di Catherine Hardwicke.
Su 6 nomination ha vinto 2 Premi Emmy, nel 1989 e nel 1993.
Nel 2013 riprende la collaborazione con Jane Campion, interpretando uno dei personaggi principali della serie tv Top of the lake.
